Nguyễn Thọ Chân sinh ngày 20 tháng 8 năm 1922, quê ở làng Đông Phù, xã Đông Mỹ, huyện Thanh Trì, thành phố Hà Nội, cùng quê và là chú họ Tổng bí thư Đỗ Mười.

Ông tham gia phong trào Mặt trận Dân chủ Đông Dương từ năm 1936, đấu tranh yêu cầu chính quyền thực dân Pháp mở rộng quyền tự do dân chủ cho Đông Dương. Chịu ảnh hưởng nhiều của một số đảng viên Cộng sản đang hoạt động công khai hoặc bí mật lúc đó trong phong trào Bình dân, ông tích cực tham gia hoạt động và trở thành một đảng viên Đảng Cộng sản Đông Dương vào năm 1939, khi mới 18 tuổi.

Năm 1942, ông làm công nhân đi vô sản hóa và tham gia tỉnh ủy Hà Đông. Tháng 8 năm 1942, ông làm Bí thư Tỉnh ủy Hà Đông thay ông Bạch Thành Phong[1].

Cuối năm 1942, đầu năm 1943, ông tham gia Ban cán sự (Thành ủy Hà Nội) cùng với Vũ Kỳ(sau này là thư ký riêng của Hồ chủ tịch), làm Bí thư Thành ủy.

Tháng 4/1943, ông bị chính quyền Pháp bắt cùng với Vũ Kỳ. Tháng 7/1943, ông bị chuyển sang Hỏa Lò sau đó bị xử ra tòa án binh, bị kết án 20 năm tù khổ sai. Cuối năm 1943, ông bị đày đi Côn Đảo.

Năm 1945, Cách mạng tháng Tám thành công, ông được Chính phủ đón về cùng với Lê Duẩn, Tôn Đức Thắng, Phạm Hùng... được phân công về tham gia Tỉnh ủy Gia Định.